清華主頁 - 清華新聞 - 科學研究 - 正文

醫學院那潔研究組合作開發基于機器學習的高通量圖像分析策略

用于篩選能促進干細胞體外形成類胚胎的因子

清華新聞網4月29日電 近日,清華大學那潔課題組與劍橋大學的瑪格達琳娜?澤尼卡?格茲(Magdalena Zernicka-Goetz)課題組合作,開發了一套基于機器學習的高內涵篩選策略,用以全自動分析和評估類胚胎模型。

哺乳動物圍著床期胚胎發育相關研究對揭示早期胚胎發育過程中的重要事件、指導發育缺陷及妊娠失敗等疾病的治療有重要的意義,然而,倫理約束和取材困難限制著相關研究的進展。近年來,胚胎體外培養及利用干細胞模擬的類胚胎為圍著床期胚胎發育相關研究提供了新的模型。現有的基于干細胞的類胚胎模型大多基于研究者手動分析和觀察,缺乏統一的標準且費時費力,難以進行標準化和高通量的研究。

本研究中,作者將高內涵共聚焦成像篩選與類胚胎模型相結合,並利用機器學習輔助的分析策略對類胚胎圖集進行了高效客觀的分析,建立了全自動智能化的類胚胎分析策略。應用此策略,研究人員揭示了不同多能干細胞株生成類胚胎的能力具有很大的異質性,並對可促進類胚胎發生的生長因子及小分子進行了篩選,確定了骨形成蛋白4(BMP4)在類胚胎生成過程中的促進作用。本研究為解決現有類胚胎模型面對的難題提供了創新方法。

圖1 基于機器學習的類胚胎分析策略

研究人員首先展示了體外三維(3D)共培養的小鼠胚胎及胚外干細胞系可以自發組裝為類似著床後早期原腸胚樣結構,免疫熒光染色分析顯示,該結構可以復現胚胎早期發育過程中早期羊膜腔發生、基底膜形成、頭尾極化等重要的生物事件。

圖2 干細胞體外培養自組裝為類胚胎結構

隨後,研究人員將類胚胎模型適配于高內涵共聚焦顯微鏡平台,通過高內涵成像,獲得了多通道三維(3D)類胚胎掃描圖像。該圖集包括了多能性,胚外組織、細胞極化標志蛋白和細胞核的熒光數據以及形態、位置等相關信息。以海量類胚胎圖像為訓練集及分析對象,研究者通過軟件的人機交互模塊對機器進行訓練和學習,最終實現了機器學習輔助的高效率、高準確率、客觀的類胚胎圖像分析,可全自動地對類胚胎模型進行形態特征、極化能力、生成效率、胚胎及胚外干細胞質量等多維度的量化分析。利用此分析平台,研究者比較了包括胚胎干細胞(ESC)及誘導的多能干細胞(iPSC)在內的多株不同小鼠多能干細胞系的類胚胎生成能力,發現了不同多能干細胞在二維(2D)及三維(3D)培養以及類胚胎發生過程中的表現有較大的異質性。研究者隨後利用此系統進行了小分子及生長因子篩選,經過初篩、篩選、時間窗口和濃度梯度摸索,最終確定了骨形成蛋白4(BMP4)在類胚胎發生過程中的促進作用,並利用單個類胚胎轉錄組測序、表觀遺傳組分析以及代孕雌鼠體內的移植實驗驗證了這一發現。該研究填補了類胚胎領域缺乏統一量化標準的空白,為類胚胎和類器官等三維培養體系的高通量自動化圖像分析提供了參考,極大地提高了相關研究的效率和分析維度。

圖3 基于機器學習的類胚胎分析流程

該成果以“利用機器學習輔助的高內涵篩選系統全自動分析及評估類胚胎模型”(Machine Learning-Assisted High-Content Analysis of Pluripotent Stem Cell-Derived Embryos in vitro)為題,于4月23日在線發表在干細胞生物學領域權威期刊《干細胞報道》(Stem Cell Reports)上。清華大學醫學院那潔副教授、劍橋大學的瑪格達琳娜?澤尼卡?格茲教授為該論文的通訊作者,清華大學醫學院博士後郭健穎、博士生王培哲為本論文共同第一作者,清華大學博士生邱輝和朱詠林為本研究作出重要貢獻。本研究由國家重點研發計劃、國家自然科學基金、英國維康信托基金會(Wellcome Trust)和Curci基金會(Curci Foundation),以及清華-北大生命科學聯合中心等組織機構提供經費支持。清華大學藥學院丁勝教授、劉鵬研究員及北京大學分子醫學研究所博士生崔明曜為本研究提供了幫助。

論文鏈接:

#

供稿︰醫學院

編輯︰李華山

審核︰呂婷

2021年04月29日 15:50:38

最新動態

清華大學新聞中心版權所有,清華大學新聞網編輯部維護,電子信箱: news@tsinghua.edu.cn
Copyright 2001-2020 news.tsinghua.edu.cn. All rights reserved.