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李賽過37歲生日時,收到了一個驚喜——新冠肺炎病毒形狀的生日蛋糕。蛋糕形狀惟妙惟肖,跟他擺在辦公室桌上的3D打印的新冠肺炎病毒擺件可謂是“一模一樣”。蠟燭點燃時,他看到了一整個實驗室的真誠笑臉。視線有點模糊,不知是熱氣,還是淚花。

和病毒“斗爭”了這麼久,終于可以稍微松口氣。

新年伊始,清華大學結構生物學高精尖創新中心、生命學院研究員李賽課題組與維也納Nanographics利用冷凍電鏡斷層成像技術(Cryo-ET)獲得的新冠病毒3D圖像入選《自然》(Nature)期刊2021開年最佳科技圖片。

用小眾的技術研究罕見的病毒

這些年來,他一直是那個默默無聞“給各種烈性病毒拍照的人”。

作為一名結構生物學領域的研究者,李賽早年的物理學術背景和生物並不搭邊,直到博士時進入德國哥廷根大學生物物理系之後,才算真正與生物結緣。而那時,他的生物知識和大多數無關生物專業的理科生一樣,只停留在高中生物的水平。

存在差距,便要彌補。三年的博士生涯里,為了將流感病毒的相關課題深入開展下去,李賽通讀了大量有關流感病毒的重要文章,並對病毒這個研究對象產生了濃厚的興趣。後來一發不可收拾地將研究延伸到其他的烈性病毒,逐漸堅定了病毒學這一研究方向,也完成了這場由物理向生物,艱難卻令他逐漸“著迷”的轉型。經過一路過關斬將,李賽進入牛津大學結構生物學部粒子成像中心工作,開始了冷凍電鏡斷層成像技術的開發以及囊膜病毒結構的研究。

“總得有人最先面對人類共同的敵人。”每每提起各種“病毒”,李賽的眼里總是閃著光。

Cryo-ET,這個領域目前已經是公認的結構生物學的下一個突破。它最引人矚目的特點,就是在保留生物結構天然性的同時,實現了跨尺度、高分辨率成像,在很大程度上填補了從晶體學到冷凍電鏡成像,再到光學顯微鏡之間巨大的空白。

時至今日,致力于冷凍電鏡斷層成像技術研究的人才仍然是鳳毛麟角,10年前就邁入這一“冷門”的李賽,在無數挫折下越戰越勇,並最終堅持下來。

“我是湖北人”

2020年初,沒能買到返鄉車票決定留在北京過年,看著家鄉一天比一天嚴重的疫情,看著一批又一批人逆行到抗疫一線,李賽輾轉難眠。這個病毒這麼厲害,它長什麼樣子?一定有什麼不同尋常的特征!李賽徘徊在冷清的清華園和空蕩的生命學院系館。

從事烈性病毒研究這麼多年,這時候必須迎難而上,李賽決定開始對新冠病毒進行研究,希望通過Cryo-ET對新冠病毒的完整病毒結構進行詳細分析。

“人們對自己看不見的東西總是會掉以輕心,我想只有盡快將新冠病毒真實、完整、清晰地呈現給世界,讓大家看到它的駭人形象,才會讓更多人重視起來。”談起課題立項的初心,李賽這樣說。

從來沒見過長得“這麼好”的病毒

在施一公院士的幫助下,李賽聯系到了李蘭娟院士,獲得了“珍貴的”病毒樣本。“我從來沒見過長得‘這麼好’的病毒!”這是李賽看到樣本時的第一反應。

“像拉沙病毒其實有點‘傻’,”李賽說,“這種病毒過快殺死宿主細胞,導致自身擴增情況也不樂觀;而新冠這類病毒比較‘溫和’,在自身復制、擴增過程中,也會給宿主一些生存的余地,因此在細胞里的‘繁殖’能力好得驚人。當然,樣本的‘好’更離不開李蘭娟院士實驗室在病毒分離與培養方面的豐富經驗和高超水平。”

從入職清華到正式開展新冠病毒的研究前,李賽和學生已經打下了堅實的基礎,搭建好了P2實驗室,摸清了病毒樣品制備的方案,並在冷凍電鏡斷層成像和結構解析上也有了一套完整的流程。

實驗過程中,清華大學蛋白質研究中心冷凍電鏡平台也提供了大量的支持。為了保證科研的進度,生命學院也給李賽“開了綠燈”,盡力爭取了設備使用時間。“在與新冠病毒角力的過程中,kok體育官網深刻體會到每一天有多寶貴。”作為剛入職沒多久的新人,做了很多很‘破格’的事情,“但凡樣本質量差一些,或沒有學校和學院的大力支持,kok體育官網都不可能在100天的時間內完成這樣的成果。”

拍著年輕人的肩膀,推著他再快一點

5月的時候,李賽團隊已經獲得了新冠病毒表面的蛋白信息,這時投稿《自然》(Nature)《科學》 (Science)等頂尖期刊,憑借創新性和時效性被接收發表幾乎沒有懸念。

但李賽把這篇論文壓住了。

“表面的刺突蛋白其實不難看清,但我想要看完整病毒的結構,只看到外面不算完整。”于是李賽堅持要把病毒體內的結構做出來,而這最終也成為了李賽團隊成果中最獨一無二的優勢和亮點。

平時做研究都是慢慢打磨,而這一次情況如此緊急、競爭如此激烈,迫使他不得不以最快的速度將結果書面化,並公之于眾。

當初稿一寫出來,當晚九點,李賽就發給施一公審閱。沒想到第二天早上八點,施一公就把改好的稿子發給了他。

“我當時很驚訝,施一公老師說他立即停下手里其他工作,第一時間看這篇內容。他可能一晚沒怎麼睡,整篇稿子改動了將近30%,一些標注的細節也沒放過。”李賽非常感動。

投給《細胞》(Cell)期刊十天後,論文的評審意見就反饋回來,兩位審稿人具有非常敏銳的洞察力和豐富的冠狀病毒知識,為李賽的論文提出了許多寶貴的意見,令論文又更上了一個層次。

“解析新冠病毒真實的全病毒三維結構”,這個源自李賽團隊的課題,又仿佛不是他一個團隊的課題。許許多多前輩和同行都盡己所能甚至傾囊相授,拍拍這個年輕人的肩膀,推著他快一點,再快一點。

“發不出論文”的成果

李賽是個“完美主義”者,他認為好的結構生物學工作,也可以是一場生物美學的視覺盛宴。于是,當奧地利Nanographics和沙特阿拉伯阿卜杜拉國王科學技術大學伊萬?維奧拉團隊聯系上他,表示想利用計算機視覺技術制作新冠病毒高清科普影像時,三方一拍即合。

這是在很多人眼里費力不討好的事,但李賽卻把它做成了炫酷的“科幻大片”,一下子就把學術成果傳播了出去。

這是李賽對冷凍電鏡斷層成像技術成果的“執念”。

論文上線至今,李賽收到了很多來信,其中一位美國護士向他詢問是否有做實驗時拍攝的視頻,“因為有很多人不相信新冠病毒的存在”。在醫院里見證過太多生死,她想用這些論據反駁這些否認新冠病毒存在的人。

這一刻李賽也體會到,這些圖片視頻雖然不是可以發表論文的成果,但它們對于民眾的價值和意義,卻不是幾篇深奧的論文所能替代的。科學家身上肩負的使命不能脫離人類而存在,科學普及之路依然任重道遠。

    文字

    趙姝婧


    片設計

    李娜


    編審

    劉蔚如   周襄楠   

    張歌明   張莉


    欄目統籌

    周襄楠   賀茂藤


    編輯

    李若夢